Хімічні інструменти для ранніх стадій створення лікарських засобів

д.х.н., проф. Григоренко Олександр Олегович

Ця галузь досліджень стала розвитком вивчення неприродних (переважно біциклічних) амінокислот наприкінці 2000-х років. На сьогодні ми переважно концентруємо увагу на дизайні та синтезі хімічних будівельних блоків (тобто функціоналізованих похідних, що використовуються для введення потрібного структурного фрагменту в цільові молекули) для ранній стадій створення лікарських засобів. Інші галузі дослідження включають надвеликі хімічно досяжні бібліотеки сполук та хемоінформатичні інструменти для оцінки лідер-подібності.

Наш підхід до дизайну будівельних блоків ґрунтується на поєднанні нещодавніх концепцій, що виникли на межі органічної та медичної хімії: цілеспрямованого синтезу, синтезу, орієнтованого на молекулярне різноманіття, та лідер-орієнтованого синтезу. Найбільш значуща для нас – лідер-орієнтований синтез – передбачає підвищену увагу до фізико-хімічних та структурних характеристик речовин вже на ранніх етапах дослідження. Саме тому ми спрямовуємо наші зусилля на створення низькомолекулярних гідрофільних sp³-збагачених карбо- та гетероциклічних або гетероароматичних похідних з однією чи двома функціональними групами, придатними для паралельного синтезу. Як згадувалося вище, ми починали дослідження у цій галузі з дизайну та синтезу біциклічних насичених амінокислот та їх аналогів. На сьогодні коло хемотипів, що нас цікавлять, є дуже широким; деякими нещодавніми прикладами є:

• флуоровані sp³-збагачені сполуки;
• sp³-збагачені боронові похідні;
• насичені сульфурорганічні будівельні блоки;
• нові моно- та спіроциклічні похідні малих циклів;
• структурні мотиви, що раніше були недооціненими у медичній хімії, такі як фосфіноксиди, сульфоксіміни тощо.

Наші дослідження спрямовані на розширення кола хімічних будівельних блоків для ранніх стадій створення лікарських засобів шляхом розробки нових хемотипів що наслідують (або й задають) найновіші "тренди" у медичній хімії, а також заповнюють "білі плями" у наявному хімічному просторі. Також ми намагаємося зрозуміти вплив розроблених будівельних блоків чи їх ключових структурних елементів на відповідні фізико-хімічні властивості речовин (такі як pK_a та LogP), а також реакційну здатність з огляду на майбутнє використання у паралельному синтезі. Ми вже почали такі дослідження для флуоровмісних sp³-збагачених похідних. У галузі хімічно досяжних надвеликих бібліотек сполук нас цікавить застосування до створеного хімічного простору методів машинного (у співробітництві зі спеціалістами у відповідній галузі).

Ми активно співпрацюємо з провідними українськими приватними компаніями (ТОВ "НВП Єнамін", ТОВ "Кемспейс"), Інститутом органічної хімії НАН України, Інститутом біоорганічної хімії та нафтохімії імені В. П. Кухаря НАН України (м. Київ). Окрім цього, ми розширюємо географію міжнародного співробітництва, яка на сьогодні включає Іспанію: Університет Сарагоси (проф. Карлос Катівієла), Баскський центр матеріалів, застосування та наноструктур (д-р Стефан Вюттке); Німеччину: Інститут молекулярної фармакології Лейбніца (проф. Маргітта Дате), Інститут дослідження вуглецю Макса Планка (проф. Бенджамін Ліст, Нобелівський лауреат), Університет Мюнстера (проф. Гюнтер Хауфе), Інститут молекулярної фізіології Макса Планка (проф. Герберт Вальдманн); США: Університет Айови (проф. М. Ешлі Спайс), Гарвардська медична школа (д-р Крістоф Горгулла), Університет Карнегі Меллон (д-р Олександр Ісаєв), Університет Стоні Брука (проф. Дмитро Козаков), Університет Чикаго (проф. Марк Левін); Канаду: Університет Лаваля (проф. Тьєррі Олів’є).